Neuroblastoma. Revisión del tema y presentación de un caso en un
adolescente en Eritrea, África.
Autores:
Dra. Gloria C. Bacallao Martínez (1), Dr. Noel Taboada Lugo (2), Dr.
Luis Hernández Hernández (3) e Idania M. Molina Raad. (4)
Institución que auspicia el trabajo:
Orotta National Referral Hospital. Asmara. Eritrea. Brigada Médica
Cubana en Eritrea, África.
1- Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesora Asistente
del Instituto Superior de Ciencias Médicas “Serafín Ruiz de Zárate
Ruiz” Villa Clara.
2- Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Genética Clínica. Profesor Instructor del
Instituto Superior de Ciencias Médicas “Serafín Ruiz de Zárate Ruiz”
Villa Clara.
3- Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
4- Especialista de I Grado en Anatomía Patológica. Hospital “Ernesto
Guevara de la Serna”. Las Tunas. Profesora Instructor de la facultad
de Medicina” Zoilo Marinello”. Las Tunas.
RESUMEN:
La adolescencia es un periodo del desarrollo de transición entre la
niñez y la vida adulta. El espectro de tipos de cáncer que afectan
este grupo de edad refleja una transición similar. Las enfermedades
malignas de la infancia (leucemias, linfomas, y tumores sólidos
embrionarios, tales como el nefroblastoma y el neuroblastoma), son
reemplazados con relativa frecuencia por sarcomas óseos y de partes
blandas, y por tumores del tracto genital. Se presenta el caso de un
adolescente de 18 años de edad con cuadro de distensión abdominal,
fiebre intermitente, anemia y dolor abdominal, además de los
síntomas generales clásicos de los procesos maligno, derrame pleural
en el hemitórax derecho y tumor abdominal de aproximadamente 10
centímetros de diámetro, con superficie irregular. Se planteó la
sospecha clínica de linfoma abdominal y en segunda posibilidad
neuroblastoma. Se realiza laparotomía exploratoria y el resultado
del estudio histopatológico fue neuroblastoma.
PALABRAS CLAVE:
NEUROBLASTOMA/Genética; NEUROBLASTOMA/Diagnóstico; NEUROBLASTOMA/Pronóstico;
ADOLESCENCIA
Title: Neuroblastoma. Review of literature and case report of
an adolescent in Eritrea, West Africa.
SUMMARY:
Adolescence is transitional developmental period between childhood
and adult life. The spectrum of cancers which affect this group of
ages shows a similar transition. The childhood malignant diseases (leukemias,
lymphomas and embryonic solid tumors such as nephroblastoma and
neuroblastoma) have been superseded with relative frequency by bone
and soft tissue sarcomas, and by tumor of the genital tract. A case
of 18th years old adolescent is shown, who had abdominal
distention, intermittent fever, anemia and abdominal pain, besides
the classic general signs of the malignant process, right pleural
effusion and abdominal tumor which around 10 centimeters of diameter,
with irregular surface. The possibility of abdominal lymphoma was
considered, and secondly the possibility of nephroblastoma. An
exploratory laparotomy was performed and the result of
histopathology study revealed a Neuroblastoma.
KEY WORDS:
NEUROBLASTOMA/Genetics; NEUROBLASTOMA/Diagnostic;
NEUROBLASTOMA/Prognosis; ADOLESCENCE
INTRODUCCIÓN:
El grupo de los tumores neuroblásticos periféricos incluye al
neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y al ganglioneuroma. El
neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la
infancia. (1) Constituye el cuarto tumor pediátrico más frecuente
después de las leucemias, los tumores del SNC y los linfomas. (2-4)
Las frecuencias respectivas de neuroblastoma en el primer año de
vida son del 25 %, a los 2 años del 50 %, a los 4 años del 75 %, a
los 5 años del 90 % y a los 10 años del 95 %. Con una incidencia
aproximada de 7-12 casos por 10
6
habitantes menores de 14 años, globalmente constituye entre el 8 y
el 10 % de todos los cánceres pediátricos. La prevalencia aproximada
es de un caso por cada 7.000 recién nacidos vivos. (2)
Se origina en las células primordiales de la cresta neural
destinadas a formar el sistema nervioso simpático. (1) En
consecuencia, los tumores pueden aparecer en cualquier lugar de esta
cadena del sistema nervioso simpático a partir de la cabeza hasta la
pelvis., aunque se encuentran con mayor frecuencia cerca de la
glándula suprarrenal y aproximadamente del 70 al 75% se origina en
el abdomen. (2) La segunda localización en frecuencia es el tórax
(15%), seguido de la región pélvica (5%) y el cuello (5%). (5)
Desarrollo embriológico del sistema nervioso simpático:
A partir del tubo neural emergen las células pluripotenciales de la
cresta neural que emigran, de forma ordenada y coordinada,
adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simpática primaria.
Desde esta estructura migran para formar los ganglios prevertebrales
de los plexos mesentéricos y celíacos, y finalmente, una
subpoblación adquiere la capacidad de responder a los
glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van
perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresión de
marcadores endocrinos. Este período se caracteriza por un gran
crecimiento y apoptosis neuronal.
Las neuronas, inicialmente están sobreproducidas, y su supervivencia
dependerá de las neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso,
factor neurotrófico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina
4, de sus neurorreceptores p75 NTR y del grupo de receptores de
membrana tirosincinasa TrkA, TrkB y TrkC), y de las vías de
señalización de ligandos de la familia glial (factor neurotrófico
derivado de las células gliales, artemin, neurturin y persephin),
así como de sus receptores (glicosil-fosfatidilinositol y
tropomiosin receptor cinasa). Todos estos procesos biológicos están
modulados por las interacciones con las dianas tisulares inervadas,
ya que únicamente las neuronas que establecen conexiones con las
estructuras orgánicas dianas desarrollarán la diferenciación
progresiva, adquiriendo maduración neuronal o el fenotipo celular
cromafínico, caracterizados por el establecimiento de conexiones
sinápticas y la síntesis y producción de los neurotransmisores
específicos. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con
los órganos dianas experimentan la muerte celular programada por el
fenómeno de la apoptosis. La regulación aberrante de estos procesos
fisiológicos, que controlan la proliferación y/o apoptosis y su
posterior diferenciación, contribuye teóricamente a la génesis
tumoral. (2,3)
Factores relacionados con el desarrollo tumoral:
- Los varones son ligeramente más propensos a desarrollar
neuroblastomas que las niñas.
- Por razones hasta ahora desconocidas, los infantes que padecen de
un neuroblastoma exhiben una probabilidad mucho mayor de cura que
los niños mayores.
- La incidencia uniforme de neuroblastomas a nivel mundial habla en
contra de factores etiológicos ambientales.
- La presencia de un oncogén denominado n-myc en las células
tumorales, le confiere una conducta más agresiva y por ende,
pronóstico más reservado. (4)
Factores genéticos en el desarrollo del Neuroblastoma:
Alteraciones genéticas germinales, que hipotéticamente pueden ayudar
a identificar genes predisponentes para ciertos tumores, se
documentan muy raramente en los niños con neuroblastoma. En células
de neuroblastoma, la localización más frecuente de deleciones
somáticas es en el brazo corto del cromosoma 1 banda 34-36,
(1p34-36). Se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma que
presentan deleciones intersticiales del 1p36 en células germinales,
asociándose a importantes deficiencias neurológicas, especialmente
cognitivas. Otros pacientes presentan translocaciones entre el brazo
corto del cromosoma 1 y el brazo largo del cromosoma 17 (1; 17)
(p36; q12-21) o el brazo largo del cromosoma 10 (1; 10) (p22;
q12-21). Esta última translocación sugiere que la inactivación de un
gen con locus en 1p22 puede intervenir en la etiopatogenia del
neuroblastoma.
Se han publicado casos aislados de neuroblastoma en niños con
duplicaciones y trisomías constitucionales del 2p, incluyendo el
locus del oncogén n-myc (2p24), pero se desconoce si estas
alteraciones son el preludio de su posterior amplificación o una vía
alternativa para activar el potencial oncogénico del n-myc.
Así mismo, se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y
reordenamientos constitucionales del 11q, incluyendo deleciones del
11q23-qter, translocaciones balanceadas, que afectan 11q21 y 11q22,
e inversiones de 11q21-q23. El papel de estas alteraciones
constitucionales, así como las anteriormente descritas, no está
aclarado, pero se especula que la disregulación de uno o más de los
genes del 11q pueden predisponer al desarrollo del neuroblastoma.
Análisis con técnicas de FISH (Fluorescente in Situ Hybridization)
han demostrado, que después del cromosoma 1p, el brazo cromosómico
11q es la segunda pareja en las translocaciones del 17q.
En las células tumorales, además de las alteraciones genéticas
típicas (amplificación del n-myc, deleción del 1p, ganancias del
17q, y deleción del 11q), se observan con menos frecuencia otras
alteraciones, con predominio de las deleciones (2p, 3p, 4p, 9p, 14q,
16q y 18q) sobre las ganancias (1q y 11q13). Estas anomalías
genéticas no se han documentado en las células constitucionales de
los pacientes fenotípicamente normales.
También se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en líneas
celulares de neuroblastoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo
1, que desarrollan neuroblastoma con deleciones homocigóticas del
gen NF-1 en las células tumorales. Las evidencias epidemiológicas y
de biología molecular sugieren que la asociación de neuroblastoma
con NF-1 no es causal, sino coincidente. Así pues, la inactivación
germinal del gen NF-1 no predispone a un mayor riesgo de desarrollar
neuroblastoma, aunque en la evolución tardía de algunos tumores
aparece la inactivación adquirida del gen NF-1.
Finalmente, se destaca la asociación negativa entre síndrome de Down
y neuroblastoma. La trisomía 21 sí que aumenta el riesgo de
desarrollar leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos en los
primeros años de vida, pero contrariamente y de forma muy
significativa disminuyen el riesgo de desarrollar neuroblastoma.
Esta asociación inversa probablemente está supeditada a la
hipoplasia del sistema nervioso simpático característica del
síndrome de Down.
La mayoría de los neuroblastomas se presentan como casos
esporádicos, pero el 1-2 % de los pacientes presentan en su árbol
genealógico historias familiares con antecedentes de estas
neoplasias. El tipo hereditario presenta un patrón mendeliano
autosómico dominante con penetrancia incompleta.
Los niños enfermos de estas familias se caracterizan por ser
diagnosticados en edades más precoces que las formas espontáneas (9
y 30 meses de edad media, respectivamente), pues el 60 % de los
neuroblastomas hereditarios se diagnostican durante el primer año de
vida, mientras que los adquiridos sólo el 25-30 % se manifiestan en
dicho período. También predomina la localización adrenal bilateral y
empiezan siendo multicéntricos, sin ser verdaderas metástasis. Según
la hipótesis de la doble mutación de Alfred G Knudson, los casos
hereditarios de desarrollan en pacientes con la primera mutación
adquirida precigóticamente, y si estos pacientes sobreviven, la
mitad de sus descendientes presentarán mutaciones germinales con un
riesgo del 63 % de desarrollar un neuroblastoma. El riesgo para un
hermano de un paciente con neuroblastoma esporádico de desarrollar
este tumor es aproximadamente de 1 por 1.000.
Biológicamente presentan una gran heterogeneidad, oscilando desde
ganglioneuromas asintomáticos hasta formas progresivas y rápidamente
letales pasando por casos de neuroblastoma con regresión espontánea.
Se postula que el período de tiempo transcurrido hasta la
inactivación del segundo alelo, así como la coexistencia de otras
mutaciones adicionales secundarias a factores medioambientales
cancerígenos, influyen en la modulación y expresión final del
fenotipo evolutivo.
La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede estar
infravalorada por: a) tumores ocultos que experimentan la regresión
espontánea; b) existencia de ganglioneuromas silentes y
asintomáticos, y c) muerte antes de alcanzar la edad reproductiva,
por lo que las mutaciones de las células germinales nunca se
transmitirán a sus hipotéticos descendientes.
Se han propuesto diversos locus génicos (cromosoma 2, 1 y 16)
implicados en la etiopatogenia de este subgrupo especial de
neuroblastoma, pero sólo el último de ellos, y en su brazo corto,
parece contar con más evidencias (16p 12-13). Por su rareza será
necesario realizar más estudios de biología molecular para lograr su
identificación y secuenciación. (2,7-9)
Diagnóstico:
La forma más frecuente de presentación es la palpación de una masa
abdominal (75%), que es más habitual en el lado izquierdo. Otros
síntomas son: dolor y distensión abdominal, náuseas, vómitos,
diarrea/estreñimiento, fiebre y pérdida de peso.
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica tras la exploración y
se confirma mediante radiografías de tórax y abdomen (son
características las calcificaciones), análisis de sangre en los que
puede haber anemia (disminución del número de glóbulos rojos que es
un signo de mal pronóstico) y determinación de la presencia en orina
de derivados de la noradrenalina, dopa y dopamina (ácidos
vanilmandélico (VMA) y homovanílico (HVA)) que se producen en exceso
por el tumor. Estas determinaciones en la orina son útiles para el
seguimiento. La ecografía, la tomografía computarizada y la
arteriografía selectiva pueden ser necesarias y útiles. (6,10)
El diagnóstico de neuroblastoma requiere la participación de
patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos
neuroblastomas no pueden diferenciarse de otros tumores de la
infancia de células azules redondas y pequeñas (como linfomas,
tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas) sin
encontrar evidencia de diferenciación neuronal simpática por
inmunohistoquímica, microscopía electrónica o niveles elevados de
catecolaminas o metabolitos en la orina o el suero sanguíneo.
El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para
diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características
siguientes:
1) un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del
tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología,
microscopía electrónica o niveles elevados de catecolaminas o
metabolitos en la orina o el suero sanguíneo). Para que las
catecolaminas y los metabolitos ácido vanilmandélico (VMA) y
homovanílico (HVA) se consideren elevados, estos niveles deben ser
superiores a 3,0 SD sobre la media por miligramo de creatinina para
la edad, y por lo menos 2 de estos deben medirse.
2) El aspirado de médula ósea o la biopsia por trépano contiene
inequívocas células tumorales (o sea, sincitio o macizos de células
inmunocitológicamente positivas) y niveles elevados de catecolaminas
o metabolitos en la orina o el suero sanguíneo según se ha descrito
anteriormente. (5)
Pronóstico:
El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado
con su edad al momento del diagnóstico, la etapa clínica de la
enfermedad y (en los pacientes mayores de 1 año de edad) la
complicación de los ganglios linfáticos regionales.
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los
lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y
características favorables tienen una alta probabilidad de
sobrevivir a largo plazo sin enfermedad. Sin embargo, para los niños
de más edad con enfermedad en etapa avanzada las posibilidades de
curarse aun con terapia intensiva son considerablemente menores.
El aumento de expresión del gen N-myc en el tumor se asocia con
resultados precarios en los niños mayores de 1 año de edad, pero no
en los lactantes. La expresión del gen que codifica el receptor de
alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (llamado
protooncogén TRK-A), el receptor de baja afinidad del factor de
crecimiento nervioso (llamado LNGFR) y Ha-ras p21 (siglas en inglés)
están asociados, cada uno, con un resultado muy favorable y están
inversamente relacionados a la amplificación del gen N-myc.
Cada una de las siguientes características se asocia con un mal
pronóstico:
- Aumento
en la proporción de metabolitos de catecolamina excretados (VMA o
HVA), expresión del oncógeno B-myb.
- Incremento
en los niveles de telomerasa ARN.
- Falta
de expresión de la glicoproteína CD44 en la superficie celular del
tumor.
- Ferritina
sérica, enolasa específica a la neurona y lactato de deshidrogenasa
sérica elevadas.
La clasificación biológica consistente en el número de copias del
N-myc y su edad resulta útil al definir el pronóstico y tratamiento
del neuroblastoma. Algunos datos respaldan la teoría de que, en el
neuroblastoma, altos niveles de p-glicoproteína, el producto
proteínico del gen de resistencia a fármacos múltiples, corresponden
directamente a resultados más precarios después de la quimioterapia.
(2-5)
PRESENTACIÓN DEL CASO:
Se trata de un adolescente de 18 años de edad, estudiante, residente
en la localidad de Mendefera, estado de Eritrea, África, con
historia de buena salud aparente anterior hasta hace dos años que
comienza con episodios de fiebre intermitente así como dolor
abdominal en región de epigastrio que irradia a hipocondrio derecho
, sin relación con los alimentos, y que aliviaba con uso de
antiespasmódicos, en su área de salud se le realiza el diagnóstico
presuntivo de esquistosomiasis, ya que provenía de un área endémica
de esta enfermedad y se le pone tratamiento con Praziquantel (600
mg, 1 tableta 2 veces al día por 3 días) , al no mejorar su
sintomatología se le repite dicho tratamiento en dos ocasiones más,
pues el enfermo presentaba además una lesión cutánea plantar derecha
sugestiva de esta enfermedad. La evolución del paciente es tórpida,
con pérdida de peso, anorexia, náuseas y distensión abdominal, por
lo que es llevado nuevamente a su área de salud, donde le realizan
exámenes complementarios de orina, heces fecales y perfil hepático,
por sospecharse hepatopatía por el uso del mencionado medicamento,
siendo todos los resultados normales. Dada la intensificación de la
astenia y la distensión abdominal el paciente abandona los estudios
y con posterioridad es hospitalizado nuevamente en el Hospital de
Mendefera donde se detecta anemia (Hemoglobina en 9.2gr/%) se
transfunde y se comienzan a administrar suplementos de Hierro y de
Ácido fólico lo cual no tolera el paciente, que al continuar con la
distensión abdominal, anemia y la astenia marcada es remitido al
Hospital Docente de referencia nacional Orotta de Asmara, Eritrea
donde es hospitalizado.
EXAMEN FÍSICO:
- Mucosas pálidas. No adenopatías.
- Tejido celular subcutáneo: ligero edema en miembros inferiores, de
fácil godet y temperatura normal.
- Tórax raquítico con disminución marcada de los músculos
intercostales lo cual, impresiona paciente emaciado y severamente
enfermo.
Figura 1: aspecto físico de un paciente diagnosticado de
neuroblastoma.
- Auscultación Respiratoria: Murmullo vesicular disminuido en ambas
bases pulmonares con matidez a la percusión en ambas bases, e
incremento de la frecuencia respiratoria (FR=32 respiraciones por
minuto).
- Abdomen: distensión abdominal (Figura 1) con matidez en
hipocondrio derecho y en ambos flancos, así como tumoración palpable
de aproximadamente 10 centímetros en hipocondrio derecho, de
consistencia dura superficie irregular, no dolorosa. Maniobra de
Tarral positiva. Borde superior del hígado en quinto espacio
intercostal derecho y borde inferior no se puede definir, haciendo
cuerpo con la tumoración descrita.
- Sistema Nervioso Central: No signos de focalización neurológica.
EXAMENES COMPLEMENTARIOS:
Hemoglobina: 8.6 gr/%. Leucocitos: 4,3 x 103 mm3.
Neutrófilos: 57%. Linfocitos: 43%. Volumen corpuscular medio y
Constante hemoglóbica corpuscular media: normales. Conteo de
reticulocitos: normales.
Rayos X de Tórax: elevación del hemidiafragma con derrame pleural de
mediana cuantía en el hemitórax derecho.
Perfil Hepático normal.
Ultrasonido abdominal: ascitis de mediana cuantía, se detecta una
tumoración de 8 ×10 cm. que se localiza entre hipocondrio y flanco
derechos, el riñón derecho no se visualiza, bazo de tamaño normal.
Tomografía Axial computarizada de Abdomen: Tumor abdominal de
superficie irregular que en cortes sucesivos se visualizan zonas de
necrosis y hemorragia sospechándose linfoma abdominal y en segunda
posibilidad neuroblastoma.
Punción Pleural: se detecta un exudado donde el estudio
bacteriológico y citológico fue negativo.
Punción Abdominal: escasa cantidad de líquido amarillento con 70% de
proteínas y 30% de linfocitos, sin bacterias ni células malignas.
VIH: Negativo. Perfil renal: normal
El paciente continúa evolucionando desfavorablemente con pérdida del
apetito, marcada distensión abdominal, toma del estado general y
fiebre de 38 grados centígrados mantenida. Se decide realizar
laparotomía exploratoria (Figuras 2-4) con las sospechas clínicas de
Linfoma abdominal versus neuroblastoma.
Figura 2: extirpación – resección de un neuroblastoma (1).
Figura 3: extirpación – resección de un neuroblastoma (2).
DISCUSIÓN:
Se trata de un paciente adolescente de 18 años de edad, del sexo
masculino. Aunque la Organización Mundial de la Salud (OMS) propone
que la adolescencia se considere entre los 10 y 19 años,
estableciendo que para fines estadísticos se evalúe al grupo de 10 a
14 años de edad como adolescencia temprana, y al de 15 a 19 años
como adolescencia tardía, existe gran diversidad de criterios que
dificultan el registro de los casos que se presentan en este grupo
de edad. (11)
La adolescencia es un periodo del desarrollo de transición entre la
niñez y la vida adulta. El espectro de tipos de cáncer que afectan
este grupo de edad refleja una transición similar. Las enfermedades
malignas de la infancia- leucemias, linfomas, tumores del sistema
nervioso central y tumores sólidos embrionarios, tales como el
nefroblastoma y el neuroblastoma, son reemplazados con relativa
frecuencia por sarcomas óseos y de partes blandas, y por tumores del
tracto genital masculino y femenino. Sin embargo, los tumores
epiteliales, tan frecuentes en la edad adulta, ocurren (aunque con
mucha menos frecuencia) en adolescentes. (12)
La importancia de reconocer en forma independiente el cáncer en la
adolescencia va aparejada a un conjunto de situaciones prácticas.
Por ejemplo, los y las jóvenes adolescentes con cáncer suelen ser
enviados a pabellones pediátricos para su atención. Esto a pesar de
la evidente diferencia que existe, en diversos sentidos, entre estos
dos grupos de pacientes. En otros casos, adolescentes con cáncer son
enviados a salas oncológicas de adultos. Esta situación es
claramente incómoda para los enfermos. El efecto del diagnóstico de
cáncer para ellos es devastador; adaptarse a los efectos de la
enfermedad y su tratamiento les es particularmente difícil. Pueden
perder el control personal, es frecuente que presenten cambios en
las relaciones personales, así como una gran incertidumbre y
angustia ante el futuro. A pesar de que el panorama es complicado y
difícil, algunos pasos se han tomado en la dirección correcta.
Recientemente, en diferentes partes del mundo se han establecido
unidades de atención a adolescentes con cáncer. (11)
La sintomatología clínica en este caso incluyó distensión abdominal,
fiebre intermitente y dolor abdominal, además de los síntomas
generales clásicos. Las características clínicas del neuroblastoma
en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los
niños. La única excepción es que la implicación de médula ósea
ocurre con menos frecuencia y existe una frecuencia más alta de
metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro. El
neuroblastoma en los adolescentes o en adultos tiene un peor
pronóstico independientemente del estadio o el sitio. (13)